Метформин в терапии сахарного диабета второго типа: бестселлер, не прочитанный до конца

Метформин[править | править код]

Глюкофаж
Метформин гидрохлорид

— таблетированный препарат для лечения сахарного диабета класса бигуанидов, который обладает способностью снижать вес, поэтому часто используется для похудения. Доступен на рынке под торговыми марками:
Метформин, Глюкофаж, Сиофор, Багомет, Метфогамма, Гликон, Метоспанин, Глиформин, Глиминфор, Софамет, Форметин, Ланжерин, Метадиен, Формин Плива, НовоФормин, Диаформин
. Метформин практически не имеет побочных эффектов при правильном применении и не опасен для здоровья, в отличии от большинства других жиросжигателей. Метформин снижает уровень вредного холестерина и глюкозы, которые часто повышены при лишнем весе.

Новое исследование Cardiff University, UK, 2014 года, в котором участвовало 180 000 человек показало, что Метформин увеличивает продолжительность жизни не только у больных диабетом, но и у лиц, не страдающих этим заболеванием.[1] Также были получены данные о замедлении процессов старения на фоне лечения.[2]

Механизм действия при похудении[править | править код]

Механизм действия (детальный)
Глюкофаж применяется для похудения в связи с его способностью ускорять окисление жирных кислот и тормозить синтез жиров[3][4], хотя в различных тканях воздействует сразу на несколько точек приложения, что выражается в разноплановых изменениях клеточного метаболизма. Также доказано, что снижается усвоение углеводов из пищеварительного тракта.

Глюкофаж активирует АМФ-киназу, за счет чего снижает уровень глюкозы в результате подавления ее синтеза в печени (подавление глюконеогенеза).[5]Также, метформин увеличивает чувствительность инсулиновых рецепторов к инсулину, улучшает потребление глюкозы мышцами.[6] Снижение инсулина при похудении необходимо потому, что этот гормон способствует отложению потребляемых питательных веществ в жир, особенно если основная проблемная зона — живот. Сразу после приема пищи резко поднимается уровень глюкозы в крови, на что реагирует поджелудочная железа и вырабатывает инсулин, который в свою очередь вынуждает ткани потреблять глюкозу, откладывая ее в жиры. Именно поэтому, практически во всех диетах для похудения рекомендуется потреблять меньше продуктов, которые вызывают подъем сахара в крови.

И наконец, инсулин вызывает чувство голода, поэтому метформин при похудении помогает подавить чувство голода.[7]

Эффективность метформина снижается при повышении кислотности крови, поэтому некоторые авторы рекомендуют исключить упражнения во время курса глюкофажа, так как физическая нагрузка приводит к образованию молочной кислоты. Однако последние исследования показали, что упражнения не влияют на общую кислотность крови, поэтому во время приема метформина вы можете заниматься без ограничений, тем самым только увеличивая эффективность курса.[8]

Применение в бодибилдинге[править | править код]

В механизме действия метформина установлено: угнетение митохондриальной дыхательной цепи, активация АМФ-зависимых протеинкиназ, подавление глюкагон-индуцированного образования цАМФ, активация протеинкиназы А, и подавление ключевого анаболического механизма mTOR через белок RPS6. [9][10][11]

Анаболический механизм mTOR очень важен для роста мышц, и он может запускаться гормоном роста, инсулином, глюкозой, жирными кислотами, аминокислотами и др. Как следствие в мышцах синтезируется белок и клетки начинают делиться.

Таким образом, метформин и его аналоги (глюкофаж) вызывают в организме условия близкие к голоду или изнуряющей тренировке, при этом гипертрофия мышц практически невозможна. Поэтому данные препараты могут применяться только для похудения, когда мышечный объем имеет второстепенное значение. Кроме того, тренировки проходят значительно тяжелее и незначительно отражаются на результатах, поэтому нередко эти средства принимаются без фоновых физических нагрузок.

Метаболический синдром: возможности применения метформина

РГМУ имени Н.И. Пирогова
М
етаболический синдром Х представляет собой комплекс взаимосвязанных нарушений углеводного и жирового обменов, а также механизмов регуляции артериального давления (АД) и функции эндотелия, в основе развития которых лежит снижение чувствительности тканей к инсулину – инсулинорезистентность (ИР). Больные с метаболическим синдромом, как правило, обращаются за медицинской помощью по поводу артериальной гипертонии, сахарного диабета 2 типа или ишемической болезни сердца, и поэтому оказываются в поле зрения врачей различных специальностей: терапевтов, кардиологов, эндокринологов.

Современные представления о патогенезе метаболического синдрома

В развитии ИР имеют значение как фактор генетической предрасположенности (нарушение рецепторных и пострецепторных механизмов передачи сигнала инсулина), так и определенные особенности образа жизни: избыточное питание, снижение физической активности.

В результате снижения чувствительности клеток-мишеней к действию инсулина нарушается усвоение глюкозы инсулинзависимыми тканями (печенью, мышцами и жировой тканью) и создаются предпосылки к развитию гипергликемии. Однако благодаря компенсаторному увеличению секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы концентрация глюкозы в сыворотке крови в течение длительного времени может оставаться нормальной. Таким образом, гиперинсулинемия

(ГИ) является наиболее ранним и постоянным маркером ИР.

Обладая мощным липотропным действием, ГИ способствует увеличению массы тела вследствие накопления жировой ткани преимущественно в области верхней половины туловища и в брюшной полости (в сальнике и брызжейке). Абдоминальное ожирение

является одним из ключевых моментов развития метаболического синдрома. Свободные жирные кислоты (СЖК), в большом количестве высвобождающиеся из жировой ткани брюшной полости, поступают по воротной вене в печень, а затем – в системный кровоток. В печени СЖК активируют процессы глюконеогенеза, что приводит к
увеличению продукции глюкозы печенью
и развитию гипергликемии натощак. СЖК, поступающие в системный кровоток, нарушают функцию инсулиновых рецепторов и усугубляют ИР
(эффект липотоксичности)
. В этих условиях секретируемое b-клетками количество инсулина может оказаться недостаточным для преодоления барьера ИР и развивается
относительный дефицит инсулина
.

Неспособность b-клеток обеспечивать необходимый уровень гиперсекреции инсулина приводит к развитию нарушений углеводного обмена:

от умеренного повышения концентрации глюкозы в плазме крови сначала натощак, затем – после пищевой нагрузки, и, наконец – к сахарному диабету 2 типа. В свою очередь, гипергликемия вызывает ухудшение функции b-клеток поджелудочной железы (
эффект глюкозотоксичности
), замыкая порочный круг.

Избыточное поступление в печень СЖК, являющихся субстратами для синтеза триглицеридов, приводит к увеличению продукции липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). В то же время элиминация ЛПОНП и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) при ИР снижена вследствие уменьшения активности липопротеидлипазы. Уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), напротив, снижается, так как для их образования необходимы апопротеины и фосфолипиды, высвобождающихся из ЛПОНП и ЛПНП в процессе их липолиза. Кроме того, при ИР происходят изменения в составе ЛПНП, в которых повышается содержание белка и уменьшается количество эфиров холестерина. В результате формируются более мелкие и плотные ЛПНП, характеризующихся высокой степенью атерогенности.

Таким образом, основными характеристиками дислипидемии при метаболическом синдроме являются:

гипертриглицеридемия, повышение уровня ЛПОНП и ЛПНП, изменение структуры ЛПНП и снижение уровня ЛПВП.

Установлено, что ИР и компенсаторная ГИ затрагивают ряд механизмов регуляции АД. ГИ оказывает прогипертензивное действие через увеличение реабсорбции натрия и воды почками, стимуляцию центров симпатической нервной системы и активацию Na+/H+-обмена в гладко-мышечных клетках сосудов, что способствует накоплению в них ионов Na+ и Ca2+ и повышению чувствительности к прессорным влияниям катехоламинов и ангиотензина II. Через локальную ренин-ангиотензиновую систему сосудов инсулин стимулирует рост и пролиферацию гладкомышечных клеток и способствует развитию процессов ремоделирования (гипертрофия мышечной оболочки сосудов, уменьшение внутреннего диаметра), что является фактором стабилизации повышенного уровня АД.

Кроме того, при ИР нарушаются синтез и секреция оксида азота (NO) сосудистой стенкой. Учитывая, что NO, помимо вазодилатирующего действия, обладает также антиатерогенными свойствами, нарушение этого механизма может способствовать развитию не только АГ, но и атеросклероза.

Диагностика

Для диагностики метаболического синдрома достаточно наличия двух из трех основных его проявлений: абдоминальное ожирение (наиболее ранний клинический маркер ИР), дислипидемия, нарушение углеводного обмена (табл. 1).

Артериальная гипертония не является обязательным компонентом метаболического синдрома, однако часто выявляется у больных с ИР. Так, при сахарном диабете 2 типа АГ регистрируется в 50% случаев.

С другой стороны, у больных гипертонической болезнью (ГБ) проявления метаболического синдрома имеются более чем в 80% случаев. Было также установлено, что повышенные концентрации инсулина предрасполагают к развитию ГБ. Результаты длительного наблюдения за лицами, имеющими ГИ, показали, что у них чаще, чем у лиц с нормальным содержанием инсулина в плазме крови, в последующем развивается АГ. При этом параллельно формировались и другие проявления ИР (дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет 2 типа). Является ли ИР самостоятельной причиной развития ГБ или способствует реализации генетической предрасположенности, в настоящее время окончательно не установлено.

В дальнейшем значение ИР в патогенезе ГБ может отступать на второй план. Активация ренин-ангиотензиновой системы, развитие процессов ремоделирования сосудов, перестройка функции почек и барорецепторного аппарата способствуют “закреплению” повышенного уровня АД. Однако ИР может вносить свой вклад в течение ГБ и на более поздних этапах ее развития. Активация симпато-адреналовой системы под действием ГИ и повышенного уровня СЖК приводит к нарушению суточного ритма АД с недостаточным его снижением в ночные часы, т.е. к развитию ночной гипертензии. Кроме того, ИР способствует формированию комплекса дополнительных факторов риска (гипергликемия, дислипидемия, нарушения системы фибринолиза), которые значительно увеличивают суммарный риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

Даже тогда, когда единственным проявлением ИР является компенсаторная ГИ, риск развития сердечно-сосудистых осложнений уже значительно повышен. Появление НТГ сопровождается резким скачком частоты макрососудистых осложнений, а к моменту развития хронической гипергликемии, удовлетворяющей критериям диагностики СД, у многих пациентов уже имеются клинические проявления ИБС, в том числе – перенесенный инфаркт миокарда. Данное обстоятельство подчеркивает необходимость своевременной диагностики метаболического синдрома Х и коррекции связанных с ним метаболических нарушений.

Лечение

Обязательным условием успешного лечения пациентов с МС являются мероприятия по изменению образа жизни, направленные на снижение массы тела (табл. 2). Учитывая, что немедикаментозные подходы оказываются невыполнимыми для большинства пациентов, определенный интерес представляет использование в лечении этих больных препаратов, способствующих снижению массы тела, и препаратов, восстанавливающих чувствительность тканей к инсулину.

Тиазолидиндионы – относительно новый класс противодиабетических препаратов, основным механизмом действия которых является снижение ИР тканей, главным образом, миоцитов и адипоцитов. Однако широкое применение препаратов этой группы в настоящее время ограничивается наличием гепатотоксического эффекта.

Другую группу препаратов, способных увеличивать чувствительность тканей к инсулину, представляют бигуаниды (фенформин, буформин и метформин). В связи с высоким риском развития лактацидоза на фоне применения фенформина и буформина единственным используемым в настоящее время бигуанидом является метформин (Сиофор®, “Берлин-Хеми”).

Метформин

Влияние метформина на метаболизм глюкозы опосредован тремя основными механизмами: улучшением утилизации глюкозы тканями, уменьшением продукции глюкозы печенью и торможением всасывания глюкозы в тонком кишечнике. В результате метформин эффективно снижает уровень глюкозы крови как натощак, так и после пищевой нагрузки.

В отличие от производных сульфонилмочевины метформин не оказывает стимулирующего влияния на секрецию инсулина, поэтому лечение метформином не сопровождается риском развития гипогликемических состояний и увеличением массы тела. Напротив, метформин способствует стабилизации и даже некоторому снижению массы у больных с ожирением (табл. 3).

Сведения о влиянии метформина на уровень АД достаточно противоречивы. Giugliano D. et al. (1993) отметили значимый гипотензивный эффект метформина у больных АГ с ожирением и сахарным диабетом 2 типа. Однако Snorgaard O. et al. (1997) не обнаружили влияния метформина на уровень АД у больных как с нормальной, так и с избыточной массой тела.

Мы изучили влияние метформина на показатели суточного профиля АД у больных ГБ с избыточной массой тела. У 11 пациентов было абдоминальное ожирение в сочетании с нарушением толерантности к глюкозе, у 15 пациентов – абдоминальное ожирение и нормальная толерантность к глюкозе и у 12 пациентов было периферическое ожирение без признаков нарушения углеводного обмена. После 6 недель лечения метформином в суточной дозе 1500–1700 мг снижение уровня АД по результатам суточного мониторирования было отмечено только у больных с нарушением толерантности к глюкозе. В этой группе пациентов было отмечено снижение уровня систолического АД (АДс) на 8,4 (1,1–13,6) мм рт. ст. днем и на 10,7 (2,2–15,5) мм рт. ст. ночью, а также уменьшение показателей нагрузки как АДс, так и диастолическим АД (АДд) в ночные часы. Индекс времени АДс снизился на 16,7 (4,0–54,6)%, индекс времени АДд – на 68,2 (42,3–92,3)%, индекс площади АДс – на 66,2 (49,1–71,1)%, индекс площади АДд – на 88,6 (1,3–100,0)%. Изменение показателей суточного профиля АД на фоне лечения метформином происходило параллельно с динамикой других проявлений ИР (массы тела, уровня гликемии, концентрации инсулина и мочевой кислоты в плазме крови).

Метформин противопоказан пациентам с хронической почечной недостаточностью, гипоксическими состояниями различной этиологии (анемия, сердечная или дыхательная недостаточность, инфекционные состояния), а также при злоупотреблении алкоголем и нарушении функции печени (повышение АЛТ и АСТ более чем в 2 раза). Частота развития лактацидоза у пациентов, принимающих метформин, составляет 5–9 случаев на 100 тысяч человек в год, что почти в 20 раз меньше, чем при лечении буформином и фенформином.

Результаты завершившегося в 1998 году многоцентрового проспективного исследования по первичной профилактике осложнений СД (United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS) продемонстрировали эффективность и безопасность длительного лечения метформином. У больных СД 2 типа с ожирением было отмечено снижение смертности от всех причин на 36%, снижение частоты всех осложнений СД на 32% и уменьшение частоты макрососудистых осложнений СД на 30%, в том числе риска развития инфаркта миокарда – на 39%. При этом среди 342 больных, принимавших метформин в суточной дозе 1700–2550 мг/сут в течение в среднем 10,7 лет, ни одного случая развития лактацидоза зарегистрировано не было. Результаты этого исследования доказали целесообразность применения метформина для лечения больных СД 2 типа с ожирением. По нашим данным и по результатам ряда других исследований, представляется перспективным назначение метформина (сиофора) и на более ранних этапах развития метаболического синдрома: у больных с нарушением толерантности к глюкозе и у больных мягкой АГ с проявлениями ИР (в комплексе с мероприятиями по изменению образа жизни).
Литература:
1. Reaven G.M. Role of Insulin Resistance in Human Disease. Diabetes 1988; 37(12): 1595–1600.

2. Алмазов В.А., Благосклонная Я.Б., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Роль абдоминального ожирения в патогенезе синдрома инсулинорезистентности. Терапевтический архив 1999; 10: 18–22.

3. Моисеев В.С., Ивлева А.Я., Кобалава Ж.Д. Гипертония, сахарный диабет, атеросклероз – клинические проявления метаболического синдрома Х. Вестник Российской академии медицинских наук 1995; 5: 15–8.

4. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Особенности суточного профиля артериального давления у больных гипертонической болезнью с метаболическими нарушениями. Клиническая фармакология и терапия 1995; 4(3): 50–1.

5. Crofford O.B. Metformin. N Engl J Med 1995; 333(9): 588–9.

Метформин –

Сиофор (торговое название)

(Berlin-Chemie AG)

Курс глюкофажа для снижения веса[править | править код]

Глюкофаж (метформин) является безопасным препаратом, и одобрен официальной медициной к применению здоровыми людьми для похудения.

• Соблюдайте диету для похудения
• Исключите быстрые углеводы
• Метформин для похудения принимается сразу до еды или во время еды
  , доза подбирается индивидуально. Чаще всего назначают по 500-850 мг, 2-3 раза в сутки (максимальная доза не более 3000 мг/сут).
• Если у вас возникла диарея, значит вы злоупотребляете углеводами
• Если у вас возникает тошнота после приема метформина — уменьшите дозу. Медленное увеличение дозы может улучшить желудочно-кишечную переносимость.
• Выполняйте систематически аэробные тренировки для максимальной эффективности курса
• Если после снижения дозировки, симптомы побочных эффектов не пропали, прекратить прием препарата и срочно обратится к врачу, так как возможен риск развития лактацидоза, что чревато летальным исходом!!! В случае появления признаков лактацидоза, больного срочно госпитализировать и, определив концентрацию лактата, подтвердить диагноз. Наиболее эффективным мероприятием по выведению из организма лактата и метформина является гемодиализ. Проводят также симптоматическое лечение.

Длительность применения препарата не должна превышать 18-22 дня, после чего требуется перерыв на 1-2 месяца. Более короткий перерыв ведет к адаптации организма, и метформин оказывается не способным проявлять свойства жиросжигателя в полной мере. Курс должен быть согласован с медицинским специалистом.

Метформин в бодибилдинге

Использование культуристами в качестве спортивного препарата Метформина обосновывается около его благоприятных влияний на организм лица, выражаемые в:

1. Подавлении голода.
2. Повышении ощущений рецепторов.
3. Повышении потребления мускулатурой глюкозы.
4. Росте длительности жизни.
5. Медленном старении.
6. Сокращении степени глюкозы и холестерина.

Ученым удается доказывать сжигающие жиры влияния лекарства на гражданина даже в обычной жизни без учета постоянного тренировочного процесса, с ликвидацией углеводного окна.

Побочные эффекты и вред для здоровья[править | править код]

Не принимайте глюкофаж для похудения, если у вас имеется:

• Заболевания почек, сопровождающиеся недостаточностью
• Сердечная недостаточность
• Другое заболевание, при котором повышена кислотность крови
• Не принимайте глюкофаж с другими сахараснижающими средствами и иными препаратами, без консультации врача

Возможные побочные эффекты глюкофажа (встречаются редко):

• Диарея (необходимо снизить количество потребляемых углеводов)
• Головная боль (обычно быстро проходит)
• Спазмы в животе
• Тошнота (необходимо снизить дозу метформина)
• Повышенное газообразование (необходимо снизить количество потребляемых углеводов)
• Лактоацидоз (при наличии предрасполагающих заболеваний), (не сочетать с алкоголем!!! опасность развития лактоцидоза)

Как правило побочные эффекты метформина возникают в начале курса, и затем быстро проходят.[12]

Примечания[править | править код]

1. https://www.medicalnewstoday.com/articles/280725.php
2. https://www.medicalnewstoday.com/articles/277679.php
3. Bailey CJ, Turner RC. Metformin. N Engl J Med. 1996;334(9):574–9. doi:10.1056/NEJM199602293340906.
4. Diamanti-Kandarakis E, Christakou CD, Kandaraki E, Economou FN. Metformin: an old medication of new fashion: evolving new molecular mechanisms and clinical implications in polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol. 2010 Feb;162(2):193-212. doi: 10.1530/EJE-09-0733. Epub 2009 Oct 19.
5. Kirpichnikov D, McFarlane SI, Sowers JR. Metformin: an update. Ann Intern Med. 2002;137(1):25–33. PMID 12093242
6. Musi N, Hirshman MF, Nygren J, et al. Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes. Diabetes. 2002;51(7):2074–81. doi:10.2337/diabetes.51.7.2074
7. G Paolisso, L Amato, R Eccellente, A Gambardella, MR Tagliamonte, G Varricchio, C Carella, D Giugliano, F Donofrio. Effect of metformin on food intake in obese subjects. European Journal of Clinical Investigation 28: 6(JUN 1998):441-446
8. U Gudat, G Convent, L Heinemann. Metformin and exercise: No additive effect on blood lactate levels in healthy volunteers. Diabetic Medicine 14: 2 (FEB 1997):138-142.
9. Rena G, Pearson ER, Sakamoto K (September 2013). «Molecular mechanism of action of metformin: old or new insights?». Diabetologia 56 (9): 1898–906.
10. Burcelin R (July 2013). «The antidiabetic gutsy role of metformin uncovered?». Gut 63 (5): 706–707.
11. Madiraju, Anila K.; Erion, Derek M.; Rahimi, Yasmeen; Zhang, Xian-Man; Braddock, Demetrios T.; Albright, Ronald A.; Prigaro, Brett J.; Wood, John L.; Bhanot, Sanjay; MacDonald, Michael J.; Jurczak, Michael J.; Camporez, Joao-Paulo; Lee, Hui-Young; Cline, Gary W.; Samuel, Varman T.; Kibbey, Richard G.; Shulman, Gerald I. (21 May 2014). «Metformin suppresses gluconeogenesis by inhibiting mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase». Nature 510 (7506): 542–546.
12. Drug Facts and Comparisons 2005. St. Louis, Mo: Facts and Comparisons; 2004. ISBN 1574391933